يكشف الفهم الجديد لأسباب الصداع النصفي عن أهداف دوائية جديدة

قد نكون على أعتاب موجة جديدة من علاجات الصداع النصفي. إن إعادة النظر في المسار العصبي الذي تم استبعاده منذ فترة طويلة لعلاج الحالة المؤلمة قد أسفر عن نتائج واعدة. ومن خلال فهم الآليات المختلفة وراء الصداع النصفي، والذي يؤثر على أكثر من مليار شخص في جميع أنحاء العالم، يمكننا توفير الراحة لواحد من كل ثلاثة أشخاص يعانون من هذه الحالة ولا يستجيبون للعلاجات الحالية.

إن فشل تجارب الأدوية على مدى العقود القليلة الماضية يعني أن الكثيرين رفضوا هذا المسار باعتباره غير مهم في سعينا للوقاية من الصداع النصفي وعلاجه. لكن الآن، هناك دراسة مضبوطة بالعلاج الوهمي جعلت البعض يتساءلون عما إذا كان هذا الأمر متسرعًا للغاية.

وقد بحث مسعود أشينا – من جامعة كوبنهاغن في الدنمارك – وزملاؤه في رسول كيميائي، أو الببتيد العصبي، يُسمى المادة P. ويفرز هذا العصب ثلاثي التوائم، والذي كان متورطًا في الصداع النصفي لعقود من الزمن. تسبب المادة P الألم عن طريق توسيع الأوعية الدموية، مما يسبب التهابًا في السحايا (الأغشية الرقيقة المحيطة بالدماغ)، وعن طريق تغيير نشاط الجهاز العصبي لتضخيم إشارات الألم.

في العام الماضي، أظهر الباحثون أن حقن المادة P أدى إلى الصداع لدى 71% من الأشخاص الذين لا يصابون بالصداع النصفي، إلى جانب تمدد الشريان الصدغي السطحي، الذي تم ربطه بالحالة. الآن، اكتشفوا تأثيرًا مماثلًا عند حقنه في الأشخاص الذين يصابون بالصداع النصفي، مما يدعم مشاركة المادة P.

يأتي ذلك بعد التخلي عن المادة P كجزيء مستهدف ضد الصداع النصفي في نهاية التسعينيات، في أعقاب خمسة أدوية تجريبية أظهرت أن المادة P المستهدفة ليس لها أي فائدة على العلاج الوهمي.

تساءل فريق أشينا عما إذا كانت هذه الإخفاقات ناجمة عن تأثير تلك الأدوية على مستقبل واحد فقط من المادة P: مستقبل neurokinin-1 (NK1-R). ومن المعروف الآن أنه يرتبط بمجموعة ثانية من المستقبلات، مستقبلات MRGPRX2، التي تسبب الالتهاب، ويعمل مباشرة على الخلايا العصبية الحسية لتعزيز إشارات الألم.

يقول مايكل موسكوفيتش من جامعة هارفارد، الذي كشف دور العصب ثلاثي التوائم في الصداع النصفي: «بعد فشل تجارب الأدوية التي تستهدف مستقبلات NK1، لم تكن هناك جهود جادة لتفسير الفشل». “ربما فاتهم حظر مجموعة واسعة من تأثيرات المادة P. مع المعرفة الجديدة تأتي إمكانيات علاجية جديدة، واستنادا إلى المعرفة الجديدة والحالية، يبدو أنه من الحكمة إعادة النظر في الاستراتيجيات التي تستهدف المادة P.”

يجب أن يكون هذا أكثر وضوحًا الآن حيث أصبح بإمكاننا إنتاج أجسام مضادة وحيدة النسيلة تحجب الجزيئات مباشرة. لقد ثبت بالفعل أن هذه الأدوية تعمل ضد الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، وهو هدف علاجاتنا الأكثر فعالية للصداع النصفي، وهي قيد التحقيق من أجل الببتيد العصبي الثالث المرتبط بالصداع النصفي: ببتيد الغدة النخامية المنشط لإنزيم سيكلاز (PACAP).

في وقت سابق من هذا الشهر، أعلنت شركة الأدوية الدنماركية لوندبيك عن نتائج مبكرة لتجربة عشوائية محكومة لجسمها المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PACAP، والذي يسمى بوكونيبارت. وفقًا للإعلان، الذي لم يتضمن بيانات، فإن دفعات البوكونيبارت قللت بشكل كبير من أيام الصداع النصفي الشهرية مقارنة بالعلاج الوهمي. يقول لارس إدفينسون من جامعة لوند في السويد، الذي شارك في اكتشاف أدوار PACAP والمادة P في الصداع النصفي: “إنها أخبار جيدة بالطبع، طالما لدينا بيانات موثوقة”. وتقول Lundbeck إنها تخطط لمشاركة البيانات الكاملة في مؤتمر قادم.

إن التحول في التركيز على أسباب الصداع النصفي يمكن أن يقلل من اعتمادنا على مثبطات CGRP. منذ الموافقة على أول مثبط لـ CGRP في الولايات المتحدة في عام 2018، أحدثت هذه العلاجات ثورة في كيفية إدارة الصداع النصفي – خفض عدد أيام الصداع النصفي إلى النصف شهريًا وتقصير مدة أي هجمات متبقية. لكنها لا تعمل لصالح ما يصل إلى 40 في المائة من الناس.

يقول بيتر جودسبي من مستشفى كينجز كوليدج في لندن، الذي اكتشف دور CGRP في الصداع النصفي في التسعينيات، جنبًا إلى جنب مع إدفينسون: «تعمل أدوية CGRP بشكل جيد جدًا مع بعض الأشخاص، لكنها لا تعمل مع الجميع». “إن العثور على الشيء التالي الذي سيفيد مئات الملايين من الأشخاص الذين لا يتم علاجهم بشكل جيد بواسطة العلاجات الحالية يظل تحديًا مهمًا.”

نحن ننتظر الآن المزيد من الأدلة حول التأثيرات الواقعية لمنع هذه الببتيدات المثيرة للمشاكل. يقول موسكوفيتش: «يجب أن نكون متفائلين؛ لأن المواد P، وCGRP، وPACAP جميعها تعمل على جدار الوعاء السحائي وأنظمة المستقبلات الخاصة بها، ولكنها تفعل ذلك بطرق مختلفة». ويشير إلى أن حجب عدة مسارات مجتمعة قد يكون المفتاح لتقليل عدد غير المستجيبين.

لكن الأدوية التي تستهدف المادة P وPACAP قد لا يكون لها تأثير كبير مثل تلك التي تمنع CGRP، الذي يتم إطلاقه بكميات أكبر بكثير في العصب ثلاثي التوائم. “لا أعتقد [these targets] يقول إدفينسون: “سوف تحل محل CGRP. أعتقد أنها أشبه بالرشات الموجودة فوق الآيس كريم”.