إن تحرير الجينات الذي ينتشر داخل الجسم يمكن أن يعالج المزيد من الأمراض

تخيل لو أنه بدلاً من تسليم منشور بشكل فردي لكل منزل، كان على عامل البريد أن يعطي واحدة لمتطوع في كل مبنى، والذي يقوم بعد ذلك بتصويرها وتوزيع نسخ على الجيران. سيتمكن عامل البريد هذا من توصيل المنشورات إلى المزيد من المنازل بشكل كبير بهذه الطريقة. ويأمل علماء الأحياء أن يؤدي اتباع نهج مماثل إلى جعل تحرير الجينات أفضل في علاج جميع أنواع الحالات.

والفكرة هي أن كل خلية في الجسم تستقبل التسليم الأولي ستقوم بصنع الكثير من النسخ من آلية تحرير الجينات وتمرير معظمها إلى جيرانها، مما يؤدي إلى تضخيم التأثير. وهذا يعني أنه يمكن إجراء تغييرات لتصحيح المرض على الحمض النووي لعدد أكبر من الخلايا.

وفي الاختبارات التي أجريت على الفئران، تمكن واين نجو – من جامعة كاليفورنيا في بيركلي – وزملاؤه – بما في ذلك جينيفر دودنا، رائدة تحرير الجينات بتقنية كريسبر – من مضاعفة عدد خلايا الكبد التي تم تحريرها باستخدام هذا النهج إلى ثلاثة أضعاف.

“ما نفعله بالأساس هو أننا نوجه الخلية الأولى التي تتلقى تعليماتنا إلى صنع جسيم دهني صغير يحزم [the CRISPR machinery] يقول نغو: “في ذلك، تصبح تلك الخلية الأولى مصنعًا يمكنه بعد ذلك شحن هذه الحزم الصغيرة إلى خلايا أخرى”.

يتضمن أول علاج كريسبر معتمد لمرض فقر الدم المنجلي، إزالة خلايا الدم الجذعية من الفرد وتحريرها خارج الجسم قبل استبدالها. لكن هذا علاج شخصي، وبالتالي فهو مكلف للغاية. يتضمن عدد من التجارب الجارية إجراء تحرير مباشر للخلايا في الجسم بدلاً من ذلك، باستخدام محرر الجينات الذي سيعمل مع العديد من الأشخاص.

ويتمثل التحدي الكبير في إيجاد طرق لتوصيل آلية كريسبر إلى نسبة عالية بما يكفي من خلايا معينة في الجسم. “من أجل علاج مرض فقر الدم المنجلي، نعلم أننا بحاجة إلى تعديل حوالي 20 في المائة من الخلايا المنجلية [blood] يقول نجو: “الخلايا الجذعية. لقد كان من الصعب للغاية الوصول إلى نسبة الـ 20 في المائة هذه”.

وهذا يعني أنه إذا وصلت الولادة الأولية إلى 10% فقط من خلايا الدم الجذعية، ولكن يمكن تضخيمها محليًا لتصل إلى 30%، فقد يحدث ذلك فرقًا بين النجاح والفشل.

ولتحقيق التضخيم، لجأ نجو إلى بروتين يساعد الفيروس على الخروج من الخلايا. بمجرد تصنيع هذه البروتينات في الخلية، فإنها ترتبط بغشاء الخلية ومع بعضها البعض، لتشكل كيسًا صغيرًا، أو حويصلة، تنفصل عن خلية واحدة ويمكن أن تندمج مع الخلايا الأخرى.

إذا كانت هذه البروتينات الفيروسية مرتبطة فعليًا ببروتين تحرير الجينات كريسبر كاس9، فسيتم تعبئة بروتين كاس9 – والحمض النووي الريبي (RNA) الذي يوجهه إلى هدفه – في الحويصلات ونقلهما إلى خلايا أخرى.

ولاختبار الفكرة، أنشأ الفريق قطعة من ترميز الحمض النووي لبروتينات فيروس Cas9. عندما تم حقن الحمض النووي تحت الضغط في كبد الفئران، وصل إلى 4% فقط من الخلايا، ولكن بشكل عام، تم تحرير 12% من الخلايا جينيًا.

ولعلاج البشر، سيتم تقديم آلات تحرير الجينات بطرق أخرى. تم استخدام طريقة الحقن فقط لإثبات المبدأ. يقول نغو: “إنها ليست فعالة بشكل خاص، ولكنها تظهر أن نظامنا يحدث فرقًا”. “يعد التضخيم ثلاثة أضعاف مكانًا رائعًا للبدء. وأعتقد أنه يجعل بعض أنظمة التوصيل الحالية لدينا جيدة بما يكفي لعلاج بعض الأمراض. ويمكن أن يكون المزيد منها أفضل، ولذا فإننا نستكشف بنشاط استراتيجيات للقيام بذلك أيضًا.”

وإلى جانب زيادة الكفاءة، فإن تحرير الجينات الموسع يمكن أن يسمح أيضًا باستخدام جرعات أقل، مما يجعل العلاجات أكثر أمانًا.

لقد ظل علماء الأحياء يستكشفون طرق تكوين الحويصلات هذه منذ عقود، كما يقول جايتان بورجيو من الجامعة الوطنية الأسترالية في كانبيرا، لكن فريق نجو قد يكون أول من أثبت نجاح هذه الطريقة في الحيوانات من أجل تحرير الجينات. ومع ذلك، يقول بورجيو إن الباحثين لديهم المزيد من العمل للقيام به لتأكيد نتائجهم. ويقول: “يجب تنفيذ الضوابط والتدابير المناسبة لإثبات ادعاءاتهم حقًا”.

توجد بالفعل لقاحات تجريبية ذاتية التضخيم للmRNA، حيث يتم تسليم mRNAs إلى الخلايا لتشفير الآلات التي تصنع المزيد من نسخ mRNAs الخاصة باللقاح. والفكرة هي جعل لقاحات mRNA أكثر أمانًا وأرخص، لأن هناك حاجة إلى جرعات أقل. ومع ذلك، في هذه الحالة، تبقى mRNAs الإضافية داخل الخلايا التي يتم تصنيعها فيها.