قد يبدأ مرض الزهايمر بالتهاب في الجلد أو الرئتين أو الأمعاء

يُنظر إلى مرض الزهايمر منذ فترة طويلة على أنه شيء ينشأ داخل الدماغ، لكن التحليل الجينومي المتعمق يشير إلى أنه قد ينجم في البداية عن التهاب في الأعضاء البعيدة مثل الجلد أو الرئتين أو الأمعاء – ربما قبل عقود من بدء ذاكرة الشخص في التدهور. قد تفسر إعادة الصياغة الجذرية للمرض سبب كون أدوية الزهايمر مخيبة للآمال حتى الآن، لأنها تعمل في وقت متأخر جدًا في عملية المرض. وبدلاً من ذلك، قد نحتاج إلى إعادة توجيه جهودنا نحو معالجة الالتهاب في أجزاء أخرى من الجسم.

تقول دونا ويلكوك من جامعة إنديانا، والتي لم تشارك في البحث: “نحن كعلماء أعصاب نميل إلى التركيز بشكل كبير على الدماغ، لكن هذه الدراسة تسلط الضوء حقًا على حقيقة أن الدماغ ليس منفصلاً عن بقية الجسم، وعندما تحدث تغييرات في بقية الجسم، فإن ذلك يؤثر على كيفية عمل الدماغ”. “على الرغم من أن مرض الزهايمر هو مرض في الدماغ، إلا أننا بحاجة إلى التفكير في الجسم كله عندما نفكر في كيفية ظهوره”.

ولاستكشاف الأسس الجينية لمرض الزهايمر، قام سيزار كونيا – من مركز مؤسسة نوفو نورديسك للأبحاث الأيضية الأساسية في الدنمارك – وزملاؤه بدراسة البيانات الجينية لأكثر من 85 ألف شخص يعانون من هذه الحالة و485 ألف شخص غير مصابين بها، من البنك الحيوي الأوروبي لمرض الزهايمر والخرف. وقاموا أيضًا بتحليل نشاط الجينات في 5 ملايين خلية منفردة من 40 منطقة في الجسم و100 منطقة في الدماغ.

وكجزء من هذا البحث العميق، قام الباحثون بفحص 1000 جينة ذات متغيرات تزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر. ولدهشتهم، بدا أن هذه تظهر في الدماغ بشكل أقل بكثير من الأعضاء الأخرى مثل الجلد والرئتين والجهاز الهضمي والطحال، وكذلك في أنواع مختلفة من الخلايا المناعية المنتشرة في الدم. يقول كونيا: “لقد ظللت أنظر إلى الرسم البياني، وبدا أنه خاطئ، لأن التعبير عن هذه الجينات في الخلايا المفردة في الدماغ كان منخفضًا للغاية”. “لكننا أجرينا المزيد من التحليلات وكلما نظرنا إليها أكثر، أدركنا أنها لم تكن موجودة في الدماغ، بل كانت في الغالب في أجزاء أخرى من الجسم.”

ومن المعروف أن العديد من جينات خطر الإصابة بمرض الزهايمر تشارك في تنظيم المناعة. والأكثر من ذلك، أنها تميل إلى أن تكون أكثر انتشارًا في الأنسجة العازلة – مثل الجلد والرئتين والأمعاء – التي تدافع بانتظام ضد الجراثيم والسموم والمواد المسببة للحساسية عن طريق زيادة الاستجابات الالتهابية. يشير هذا إلى أن مرض الزهايمر قد يبدأ بالفعل بالتهاب في هذه الأعضاء غير الدماغية، والمعروفة بالأعضاء الطرفية، كما يقول كونيا. ويقول إن بعض المتغيرات الجينية قد تؤثر على درجة الالتهاب المحيطي وما إذا كان سيؤثر على الدماغ. إذا كان الأمر كذلك، فإن الأشخاص الذين لديهم تاريخ عائلي لمرض الزهايمر والذين يرثون هذه المتغيرات الجينية قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر استجابةً للعدوى أو أي حدث التهابي آخر.

ومن المثير للاهتمام أن الفريق وجد أعلى تعبير عن هذه المتغيرات الجينية عندما كان عمر الأشخاص يتراوح بين 55 إلى 60 عامًا، مما يشير إلى أن الالتهاب خلال هذه الفترة من المرجح أن يؤدي إلى مرض الزهايمر. ويدعم ذلك دراسة طويلة الأمد في هاواي وجدت أن الرجال الذين لديهم علامات مرتفعة للالتهاب في الدم في أواخر الخمسينيات من العمر كانوا أكثر عرضة للإصابة بهذه الحالة في السبعينيات والثمانينيات من العمر. يقول كونيا: “قد تصاب بالتهاب في رئتيك بسبب عدوى فيروسية عندما تبلغ من العمر 55 عامًا، ويمكن أن يترجم ذلك إلى مرض الزهايمر بعد 30 عامًا. لكننا لا نعرف السبب حتى الآن، لذلك هناك جزء كبير جدًا من هذا اللغز بأكمله لم يتم حله بعد”.

كما وجد ريزان الرحمن – من معهد QIMR Berghofer للأبحاث الطبية في أستراليا – وزملاؤه مؤخرًا أن المتغيرات الجينية المرتبطة بمرض الزهايمر يبدو أنها تتجمع في الجلد والرئتين. ولكن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لإثبات أنها تلعب بالفعل أدوارًا وظيفية في تطور الحالة، كما يقول الرحمن. “الارتباط لا يعني السببية.”

ومع ذلك، فإن النتائج تعتمد على مجموعة من الدراسات الناشئة التي تبين أن الأشخاص الذين يعانون من جميع أنواع الحالات الالتهابية – بما في ذلك الأكزيما، والقروح الباردة، والالتهاب الرئوي، وأمراض اللثة، ومرض لايم، والزهري، والسكري، وارتفاع ضغط الدم والتهابات الأمعاء – هم أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر في المستقبل. ويكون هذا الارتباط قويًا بشكل خاص إذا حدث الالتهاب في منتصف العمر، أي في سن 45 إلى 60 عامًا تقريبًا، وهو ما يتوافق مع ملاحظات كونها وفريقه.

في الماضي، كان الدماغ يعتبر عضوًا يتمتع بامتيازات مناعية ولا يتأثر بالعمليات الالتهابية التي تحدث في أي مكان آخر من الجسم، كما يقول برايس فيسيل من مستشفى سانت فنسنت في سيدني، أستراليا. كان فيسيل وزملاؤه من أوائل المجموعات التي اقترحت أن الالتهاب هو المحرك لمرض الزهايمر، وهو الأمر الذي لم يكن مقبولاً على نطاق واسع في ذلك الوقت، ولكن الآن أظهرت عدة فرق أن الالتهاب المحيطي استجابةً للعدوى أو الإصابات يمكن أن يؤثر بالفعل على الدماغ.

أثناء الالتهاب، يتم تنشيط الخلايا المناعية ويتم إطلاق بروتينات الإشارة مثل السيتوكينات، وكلاهما معروف الآن بالعبور من الدم إلى الدماغ. وفي بحث غير منشور، أظهر فيسيل وزملاؤه أن السيتوكينات يمكنها تنشيط العمليات التي تلحق الضرر بالاتصالات بين خلايا الدماغ، والتي قد تكون مقدمة لمشاكل في الذاكرة.

وفي الوقت نفسه، أظهرت الأبحاث التي أجرتها مجموعات أخرى أن حاجز الدم في الدماغ يصبح أكثر نفاذية مع التقدم في السن، مما قد يسمح باختراق أكبر للسيتوكينات الالتهابية والخلايا المناعية من الدم إلى الدماغ. يقول كونيا إن هذا يمكن أن يفسر لماذا يبدو الالتهاب أكثر إشكالية خلال منتصف العمر مقارنة بالسنوات الأصغر سنا.

في الوقت الحالي، الفهم السائد لمرض الزهايمر هو أنه ينجم عن تراكم بروتينات بيتا أميلويد وتاو في الدماغ. ومع ذلك، فإن الأدوية التي تزيل هذه البروتينات حققت نجاحًا محدودًا، مما يشير إلى أن تراكمها هو استجابة للحالة، وليس سببًا أساسيًا. يقول كونيا: “المشكلة هي أننا كنا نحاول علاج النتيجة النهائية للمرض”.

ويقول إن هذا يشبه الأخطاء التي حدثت سابقًا في مجال السمنة. في الماضي، تم تطوير أدوية السمنة لاستهداف الأنسجة الدهنية الزائدة بشكل مباشر، لكنها لم تنجح. بعد ذلك، كشفت الدراسات الجينومية أن المتغيرات المرتبطة بالسمنة تميل إلى الظهور بشكل أكبر في الدماغ، مما يتسبب في خلل تنظيم الشهية وتوازن الطاقة. وأدى ذلك إلى قيام شركة نوفو نورديسك بتطوير عقار سيماجلوتايد لإنقاص الوزن (يُباع تحت أسماء مثل Ozempic وWegovy)، والذي ينظم مسارات الدماغ لتقليل الشهية.

إذا كان مرض الزهايمر ناجمًا بالفعل عن التهاب محيطي، فسنحتاج إلى اتباع أساليب مختلفة لعلاجه، كما يقول كونيا.

أحد النتائج الواعدة هو أن التطعيم في منتصف العمر يبدو أنه وقائي ضد مرض الزهايمر. وجدت دراسة حديثة في كاليفورنيا أن البالغين الذين تلقوا جرعتي لقاح القوباء المنطقية، والذي يوصى به لأي شخص يبلغ من العمر 50 عامًا أو أكثر في الولايات المتحدة، كانوا أقل عرضة بنسبة 50% للإصابة بمرض الزهايمر عند سن 65 عامًا وما فوق. وجدت دراسة أخرى أن الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا أو أكثر والذين تلقوا لقاح Bacillus Calmette-Guérin (BCG) كعلاج لسرطان المثانة كانوا أقل عرضة للإصابة بمرض الزهايمر بنسبة 20%.

قد يكون هذا بسبب أن اللقاحات تعطي دفعة قوية للجهاز المناعي المتقدم في السن وبالتالي تقلل الالتهاب. يقول ويلكوك. وتقول: “في سن الخامسة والخمسين، ربما نحتاج إلى هز جهاز المناعة من أكتافنا ونقول: “مرحبًا، عليك أن تستيقظ، وما زلت بحاجة إلى العمل”. “لأنه بشكل عام، نقوم بجميع التطعيمات عندما نكون أطفالًا.”

وبصرف النظر عن اللقاحات، هناك العديد من التدخلات الأخرى التي ثبت أنها تقلل الالتهاب وتحمي من مرض الزهايمر. وتشمل هذه اتباع نظام غذائي متوسطي، والحد من تناول الكحول، وممارسة الرياضة، وعدم التدخين وخفض ضغط الدم والكوليسترول.

يقول كونيا إن التحدي الآن هو إقناع علماء الأعصاب الآخرين باعتبار الالتهاب المحيطي محركًا محتملاً لمرض الزهايمر في الدماغ. يقول: «في المؤتمرات، قيل لي: إذا كنت لا تدرس الأميلويد، فأنت لا تدرس مرض الزهايمر». “من الواضح، إذا كنت تركز على الأميلويد لمدة 30 أو 40 عامًا، فقد يكون من الصعب تغيير وجهة نظرك”.