دراسة ضخمة لعلم الوراثة الخاص بمرض الزهايمر تحدد أهدافًا دوائية جديدة

حددت أكبر دراسة وراثية لمرض الزهايمر حتى الآن 127 موقعًا جينيًا مرتبطًا بالحالة، منها 48 موقعًا جديدًا. وتحدد الدراسة أيضًا العديد من الجينات التي يمكن تحديد أولوياتها كأهداف دوائية وأنواع الخلايا المرتبطة بالمخاطر الجينية الأعلى للحالة.

يقول رودولف تانزي من مستشفى ماساتشوستس العام، الذي قدم دليلاً على أول جين مرتبط بمرض الزهايمر: “إنه وقت مثير بالنسبة لعلم الوراثة الخاص بمرض الزهايمر”. برنامج، في عام 1987.

مرض الزهايمر، وهو السبب الأكثر شيوعاً للخرف، هو مرض وراثي إلى حد كبير، حيث أظهرت الدراسات التوأم أن الجينات يمكن أن تمثل حوالي 60 إلى 80 في المائة من خطر إصابة الشخص. لقد وُجد أن العديد من الجينات تلعب دورًا، وأهمها APOE. وراثة نسخة واحدة من هذا البديل، المعروف باسم أبوي4, من أحد الوالدين يجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر مرتين أو ثلاث مرات مقارنة بشخص لا يعاني من هذا المتغير، والحصول على نسخة من APOE4 من كلا الوالدين يمكن أن يزيد المخاطر بما يصل إلى 12 ضعفًا.

لكن الصحة ونمط الحياة يلعبان أيضًا دورًا كبيرًا، وحتى الأشخاص الذين يبدو أنهم مهيئون وراثيًا للإصابة بمرض الزهايمر يتجنبونه أحيانًا. تقول دانييل بوستهوما من جامعة أمستردام الحرة: «هناك أشخاص لديهم هذين النوعين من المخاطر ولا يصابون أبدًا بمرض الزهايمر».

وللتعامل بشكل أفضل مع علم الوراثة، قامت هي وزملاؤها بتحليل بيانات الجينوم لما يقرب من 110.000 شخص تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر، بالإضافة إلى حوالي 74.000 شخص لديهم أحد الوالدين على الأقل مصاب بالحالة ولكنهم كانوا أصغر من أن يصابوا بالمرض بأنفسهم. وقارنوا ذلك ببيانات من حوالي 2.6 مليون شخص لا يعانون من مرض الزهايمر لتحديد النشاط الجيني الذي كان أقوى في هذه الحالة.

وكشف هذا عن 127 جينًا مرتبطًا بمرض الزهايمر، منها 48 لم يتم ربطها بالحالة من قبل.

تقدم هذه الجينات التي تم تحديدها حديثًا أدلة على الآليات الكامنة وراء مرض الزهايمر، والتي لا تزال غير مفهومة جيدًا. يتميز المرض بتراكم غير طبيعي لبروتينات أميلويد بيتا وتاو في الدماغ. تنتقل أيضًا الخلايا المناعية، بما في ذلك نوع يسمى الخلايا الدبقية الصغيرة، إلى المنطقة، مما يساعد في البداية على إزالة تراكمات البروتين، ولكنه يؤدي إلى الالتهاب مع تقدم المرض.

ورأى فريق بوستوما أن متغيرات خطر مرض الزهايمر قد تؤدي إلى زيادة التعبير عن جينات الخلايا الدبقية الصغيرة وانخفاض التعبير عن الجينات العصبية، وهو ما يتناسب مع التقارير السابقة عن الالتهاب وانخفاض وظائف الخلايا العصبية في مرض الزهايمر.

يقول تانزي: «في حين أن جينات الزهايمر الأربعة الأولى التي تم اكتشافها تشير جميعها إلى ترسب أميلويد بيتا، إلا أن الكثير منها لا يزال يشير إلى الأميلويد، لكن غالبية الجينات الجديدة تشير إلى دور المناعة والالتهاب العصبي».

حدد الفريق ثلاثة أنواع من الخلايا العصبية التي تعبر عن الجينات بشكل أضعف عندما يكون لدى الأشخاص متغيرات مرتبطة بمرض الزهايمر من تلك الجينات، مقارنة بالمتغيرات الأخرى. تقول بوستهوما: “هذه بعض الخلايا العصبية الأولى التي تختفي في دماغ مريض الزهايمر”، على الرغم من أنها لا تستطيع تحديد ما إذا كان الاختفاء سببًا أم نتيجة لمرض الزهايمر.

تسلط بوستهوما وزملاؤها الضوء على خمسة أهداف دوائية محتملة بين الجينات التي تم الإبلاغ عنها حديثًا. ومن المعروف أن ثلاثة منها تشارك في الاستجابة المناعية.

يقول شيا أندروز من جامعة كاليفورنيا بسان فرانسيسكو: «ربما ينبغي لنا أن نفكر أكثر في الأدوية التي تستهدف الجهاز المناعي، بدلًا من مجرد مضادات الأميلويد، وهو المجال الذي ذهب إليه معظم التمويل سابقًا».

الهدفان الآخران اللذان يشيران إليهما هما UBE2V1 و سباتا2، والتي يبدو أنها ذات صلة بحالات التنكس العصبي المتعددة.

يعتقد أندروز أنه ستكون هناك حاجة إلى نهج متعدد الأدوية لعلاج مرض الزهايمر، حيث تستهدف بعض الأدوية الأميلويد، وبعضها الآخر يستهدف الجهاز المناعي، مع استخدام جميعها جنبًا إلى جنب مع خيارات نمط الحياة الصحي لمنع التدهور المعرفي.

تقول ريبيكا سيمز من جامعة كارديف بالمملكة المتحدة: “يُظهر هذا العمل أن خطر الإصابة بمرض الزهايمر متعدد الأوجه، ولا يوجد نوع بيولوجي واحد أو نوع خلية واحد فقط مؤثر”. “إنه يشير أيضًا إلى أننا بحاجة إلى استخدام نماذج أكثر تطوراً مثل الثقافات المشتركة [growing several cell types together in the lab] أو الأعضاء العضوية لاستكشاف تفاعل الخلايا في المرض.

يقول سيمز إن حوالي 90% من الأشخاص المشاركين في الدراسة كانوا من أصول أوروبية، لكن الدراسة تشمل تصميمًا متعدد الأعراق، لذا فهي خطوة نحو البحث الذي يمثل مجموعة واسعة من الأسلاف.

تتمتع الاختبارات الجينية حاليًا بقدرة محدودة على التنبؤ بمخاطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى الأشخاص، لكن أندروز يقول إن مثل هذه الأبحاث قد تجعلها أكثر فائدة. يمكن للاختبارات المحسنة تحديد الأشخاص الذين لديهم خطر أعلى قليلاً والذين يمكن فحصهم بشكل أكثر انتظامًا أو تشجيعهم على تطوير نمط حياة لمحاولة تعويض هذا الخطر. ويقول: “لا نريد أن نكون حاسمين للغاية بشأن هذا الأمر، لأن الزيادة في المخاطر ليست حاسمة”.