قد يؤدي تقلب مستويات هرمون الاستروجين إلى تغيير كيفية دخول الأدوية إلى أدمغة النساء

كان عقار دافونيتايد التجريبي يبشر بالخير في علاج أمراض الدماغ التنكسية، إلى أن فشلت تجربة محورية في مرحلة متأخرة منذ أكثر من 10 سنوات. وفي وقت لاحق، أوقفت شركة Allon Therapeutics، الشركة التي تقف وراء دواء davunetide، تطويره. ولكن بعد الفحص الدقيق، وجد العلماء أن الدواء قد يكون فعالًا بالفعل عند النساء. ومن خلال البحث بشكل أعمق، كشفوا الآن أن تقلب مستويات هرمون الاستروجين قد يؤثر على كمية الدواء التي تصل إلى الدماغ، مما يزيد من احتمال أن فعاليته -وفعالية العلاجات الأخرى- تختلف تبعا لمستويات الهرمونات لدينا مثل هرمون الاستروجين، والتي تتقلب طوال الدورة الشهرية.

“من الشائع جدًا أن يتم تنظيم أمراض الدماغ بواسطة هرمونات الستيرويد [such as oestrogen, progesterone and testosterone] يقول جينس باهنكي من جامعة أوسلو بالنرويج، والذي لم يشارك في البحث: “لا يتم أخذ هذا بعين الاعتبار في كثير من الأحيان، وهي مشكلة هائلة وضخمة”.

منذ أكثر من 20 عامًا، استخلصت إيلانا جوزيس – من جامعة تل أبيب في إسرائيل – عقار دافونيتيد من بروتين دماغي طبيعي يُسمى البروتين الوقائي العصبي المعتمد على النشاط (ADNP)، والذي نعرف الآن أنه يتم تنظيمه بواسطة الهرمونات الجنسية. عزز دافونيتيد الأنابيب الدقيقة، وهي جزء من نظام النقل في الدماغ، في الدراسات على الحيوانات. ويشير هذا إلى أن الأنابيب الدقيقة يمكن أن تمنع بشكل أكثر كفاءة تراكم بروتينات تاو غير الطبيعية داخل الخلايا، مثل تلك التي تشكل التشابك في مرض الزهايمر. ولكن في عام 2014، عندما تم اختبار تركيبة تؤخذ عن طريق الأنف في تجربة مرحلة متأخرة لعلاج الشلل فوق النووي التقدمي – وهي حالة عصبية نادرة ناجمة عن تراكم غير طبيعي لبروتين تاو – لم يبدو أن لها أي تأثير.

دفع هذا الأمر جوزيز، الذي شارك في التجربة، إلى النظر إلى الدراسات التي أظهرت اختلافات بين الجنسين في نتائجها، لكن النتائج الإجمالية كانت مختلطة معًا. ولمعرفة ما إذا كان هذا يمكن أن ينطبق على دافونيتايد، قامت جوزيس وزملاؤها أولاً بتحليل النشاط الجيني لفئران ذكور وإناث تحتوي على طفرة ADNP، والتي جعلت جوزيس تشعر “بما كان في الحقيقة مثل مصباح كهربائي يدخل إلى دماغي”. ووجدوا أن مجموعات الجينات المتغيرة في كل جنس “ليس لديها أي شيء مشترك تقريبًا”، كما تقول.

كما قاموا بإعادة تحليل دراسات عقار دافونيتيد، وفصلوا النتائج حسب الجنس، ووجدوا أنه في النساء المصابات بالشلل فوق النووي التدريجي، بدا أنه يبطئ تطور المرض ويحمي من الأعراض المرتبطة بتلف الدماغ، مثل صعوبة البلع والتحدث. وتقول: “لقد رأيت أنه إذا نظرت إلى الذكور والإناث بشكل منفصل، فإن النتائج ليست هي نفسها”.

الآن، أعطى الباحثون عقار دافونيتيد المسمى بالفلورسنت لفئران ذكور وإناث، ووجدوا أنه بين الإناث، وصل المزيد من الدواء إلى رؤوسهن عندما كانت مستويات هرمون الاستروجين في أعلى مستوياتها. وعند تحليل ثمانية متطوعين بالغين، مكونين من ست نساء ورجلين، وجدوا أن النساء يميلن إلى الحصول على تركيزات أعلى من الدواء في البلازما المنتشرة لديهن مقارنة بالرجال.

قد يكون هذا بسبب أن هرمون الاستروجين يمكن أن يؤثر على تدفق الدم، واستقلاب الدواء، ونفاذية الحاجز الدموي الدماغي، كما يقول جوزيس، مما قد يؤثر على كيفية امتصاص الأدوية.

يقول باهنكي إن الهرمونات مثل هرمون الاستروجين هي منظمات بيولوجية قوية تؤثر على العديد من جوانب وظائف المخ، مما يجعل من المعقول أنها تؤثر على كيفية عمل الأدوية. لكن الأمر لا يتعلق فقط بوجودها أو غيابها، “إنها أيضًا تتعلق بكمية كل هرمون لدينا في الدماغ في مواقع محددة”، كما يقول باهنكي، الذي يعمل على تطوير تقنية تصوير لرسم خريطة لذلك. “قد تتفاعل المواقع المختلفة بشكل مختلف مع الهرمونات.”

وجد باهنكي سابقًا أن عقار التصلب المتعدد فينجوليمود له تأثيرات أفضل بشكل ملحوظ في نماذج الفئران الأنثوية المصابة بمرض هنتنغتون مقارنة بالذكور. لكنه يحذر من أن أحدث الأبحاث التي أجراها جوزيس قد أجريت على الفئران ومجموعة صغيرة من الناس. “هؤلاء [results] يمكن استخدامها لإثارة فرضيات حول التوافر البيولوجي للدافونيتيد عن طريق الأنف المعتمد على الجنس، ولكن يجب التعامل مع الاستنتاجات بحذر شديد.

ومع ذلك، فإن كلاً من باهنكي وجوزيس يطرحان نفس النقطة الأوسع: وهي أن الحالة الهرمونية نادراً ما يتم قياسها في التجارب، حتى عندما يتم فصل النتائج حسب الجنس، وهو ما قد يعني التغاضي عن مصدر مهم للتنوع البيولوجي.

“ماذا [the researchers] يقولون هو على حد سواء ذلك [neurodegenerative] يقول غوزيس: “تختلف الأمراض بين الجنسين، وعلى الرغم من أن الدواء هو نفس الدواء، فإن الحالة الهرمونية ستؤثر على كيفية عمل هذا الدواء بعينه”.

تم ترخيص Davunetide الآن للتطوير لصالح شركة ExoNavis Therapeutics في تل أبيب. “نحن نخطط حاليًا لمواصلة التجارب السريرية الطبقية حسب الجنس في متلازمة ADNP [a neurodevelopmental condition caused by a mutation to this gene]يقول غوزيس، الذي يشغل منصب نائب رئيس قسم تطوير الأدوية في الشركة: “الشلل فوق النووي التقدمي وأكثر من ذلك”.